La met¨¢stasis, la propagaci¨®n del c¨¢ncer a otras regiones del cuerpo, es responsable del 90% de las muertes por esta enfermedad. Sin embargo, no se sab¨ªa mucho sobre el mecanismo que posibilita que las c¨¦lulas cancerosas inicien el proceso de met¨¢stasis. Ahora, un importante estudio de investigadores del Sloan Kettering Institute, liderado por el onc¨®logo catal¨¢n Joan Massagu¨¦, concluye que las c¨¦lulas iniciadoras de met¨¢stasis emplean un truco: aprovechan las capacidades naturales de curaci¨®n de heridas del cuerpo para propagarse.

"Ahora entendemos la met¨¢stasis como la regeneraci¨®n del tejido equivocado, el tumor, en el lugar equivocado, es decir, en ¨®rganos vitales distantes", explica Joan Massagu¨¦, Director del Instituto Sloan Kettering. ¡°Esto no es solo una met¨¢fora. Es literalmente cierto en t¨¦rminos moleculares y fisiol¨®gicos ", a?ade el prestigioso onc¨®logo catal¨¢n.

Con anterioridad se hab¨ªa especulado con la posibilidad de que los tumores podr¨ªan utilizar v¨ªas de curaci¨®n de heridas para apoyar su crecimiento, pero los nuevos hallazgos, publicados en la revista 'Nature Cancer', presentan la primera imagen detallada de c¨®mo funciona este proceso a nivel de c¨¦lulas y mol¨¦culas, y hay muchas sorpresas.

Aunque la met¨¢stasis es mortal, no se trata de un proceso sencillo para las c¨¦lulas cancerosas. Para propagarse, deben separarse con ¨¦xito de sus vecinas, atravesar las capas de tejido que las separan de la circulaci¨®n, llegar a una nueva ubicaci¨®n en el cuerpo a trav¨¦s de la sangre o el l¨ªquido linf¨¢tico, salir de estos vasos, luego echar ra¨ªces y comenzar a crecer en el nueva ubicacion.

En cada paso de este proceso, la mayor¨ªa de las c¨¦lulas cancerosas sueltas mueren. Menos del 1% de todas las c¨¦lulas cancerosas que se desprenden de un tumor finalmente formar¨¢n met¨¢stasis. "Una vez que las c¨¦lulas cancerosas aprenden a sobrevivir al estr¨¦s de vivir en un ambiente extra?o, son muy dif¨ªciles de eliminar. Son una entidad completamente diferente del tumor en el que comenzaron", dice Karuna Ganesh, m¨¦dico-cient¨ªfica del Programa de Farmacolog¨ªa Molecular y primera autora del art¨ªculo.

La doctora Ganesh y sus colegas quer¨ªan entender qu¨¦ permite a algunas c¨¦lulas sobrevivir a este viaje estresante. Se centraron en una mol¨¦cula llamada L1CAM, que estudios previos del laboratorio de Massagu¨¦ hab¨ªan demostrado que es necesaria para que numerosos tipos de c¨¦lulas cancerosas hagan met¨¢stasis con ¨¦xito en los ¨®rganos. Los tejidos sanos normales no suelen producir L1CAM, pero los c¨¢nceres avanzados s¨ª lo hacen. Lo que desencadena exactamente la expresi¨®n de L1CAM ha sido hasta ahora un misterio.

L1CAM

Al observar los tejidos tumorales humanos con un microscopio, fue evidente para los investigadores que dividir las c¨¦lulas con L1CAM era m¨¢s com¨²n en ¨¢reas donde se romp¨ªa una capa epitelial, es decir, herida. Esto llev¨® a los cient¨ªficos a preguntarse si se requiere L1CAM para la reparaci¨®n normal de heridas, como ocurre en el intestino despu¨¦s de la colitis. Usando un modelo de colitis en ratones, descubrieron que, de hecho, este era el caso.

Luego profundizaron para saber exactamente cu¨¢l es el proceso que afecta a la herida que provoca que las c¨¦lulas activen la L1CAM. Para averiguarlo, recurrieron a una tecnolog¨ªa desarrollada recientemente llamada organoides tisulares. Estas estructuras tridimensionales se cultivan a partir de c¨¦lulas humanas y en muchos aspectos se asemejan a los ¨®rganos humanos. Trabajando con un prestigioso cirujano del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), el tambi¨¦n espa?ol, Julio Garc¨ªa-Aguilar, la doctora Ganesh pudo obtener muestras frescas de tumores colorrectales metast¨¢sicos, que luego cultiv¨® en gelatina hasta que formaron organoides tumorales tridimensionales.

Usando estos organoides tumorales, ella y sus colegas pudieron demostrar que simplemente separar las c¨¦lulas de sus vecinas era suficiente para desencadenar la producci¨®n de L1CAM. Adem¨¢s, los organoides permitieron a los investigadores determinar en detalle las se?ales moleculares que activan L1CAM.

?Por qu¨¦ las c¨¦lulas iniciadoras de met¨¢stasis comparten un marcador de cicatrizaci¨®n de heridas? Fundamentalmente, las heridas son una brecha en la integridad de la capa epitelial de nuestra piel: las c¨¦lulas que normalmente est¨¢n unidas entre s¨ª para formar una barrera protectora se separan repentinamente de sus vecinas. Del mismo modo, durante la met¨¢stasis, las c¨¦lulas se desprenden y adoptan un comportamiento migratorio para llegar a nuevas ubicaciones.

Los investigadores sospechan que en la reparaci¨®n de heridas se equiparan ambos tipos de c¨¦lulas para sobrevivir. En el primer caso, permite que las c¨¦lulas se muevan hacia la brecha y produzcan nuevos tejidos, lo cual es bueno; en el segundo, permite que las c¨¦lulas metast¨¢sicas se separen y colonicen nuevos destinos, lo cual no lo es tanto. "La met¨¢stasis es la curaci¨®n de heridas que sali¨® mal", dice el Dr. Ganesh.

C¨¦lulas madre de los tumores

Llegados a este punto, los cient¨ªficos se preguntaron si las c¨¦lulas que producen L1CAM son necesarias para iniciar el crecimiento de un tumor primario. Y la respuesta fue negativa. Los tumores se formaron bien sin su acci¨®n. Sin embargo, estas c¨¦lulas productoras de L1CAM eran necesarias para que los tumores hicieran met¨¢stasis. Esto llev¨® a los investigadores a concluir que las c¨¦lulas madre que forman tumores primarios son diferentes de las que forman met¨¢stasis.

Los cient¨ªficos est¨¢n cada vez m¨¢s interesados en las c¨¦lulas madre del c¨¢ncer, el subconjunto de c¨¦lulas dentro de un tumor que provocan que se reproduzca. Una lecci¨®n crucial de estos hallazgos es que los modelos de c¨¢ncer que dependen del crecimiento de tumores primarios no son adecuados para comprender la met¨¢stasis, o para analizar medicamentos que puedan tratarla. Esto se debe a que las c¨¦lulas madre que generan tumores primarios son fundamentalmente diferentes de las que generan met¨¢stasis.

Por ello, los expertos piensan que esta conexi¨®n recientemente identificada entre las c¨¦lulas iniciadoras de met¨¢stasis y la curaci¨®n de heridas abrir¨¢ caminos prometedores de investigaci¨®n. Actualmente est¨¢n buscando medicamentos que puedan bloquear la L1CAM y, por lo tanto, privar a las c¨¦lulas cancerosas de su capacidad de met¨¢stasis. Se abre una nueva ventana a la esperanza.